(Fonte: www.scienzattiva.eu)

Domanda di:
Michela Trotta – II F – “IPSSEOA SOVERATO”

Nei tessuti adulti potrebbe essere presente qualche molecola, capace di indurre la differenzazione, visto che le cellule staminali differenziano solo quando escono dalla nicchia staminale? E che cosa le induce, ad un certo punto della loro vita, ad abbandonare la nicchia e cominciare a differenziarsi?

Risposta di:
MAURILIO SAMPAOLESI
Esperto in Tessuto muscolare.Professore Associato presso la sezione di Anatomia Umana, Dipartimento di Sanità Pubblica, Neuroscienze, Medicina Sperimentale e Forense, all’Università di Pavia dove insegna Anatomia Umana per l’interfacoltà di Biotecnologie. Consulente presso lo “Stem Cell Research Institute” di Leuven, Belgio e responsabile del laboratorio di Cardiomiologia Traslazionale.
(vedi profilo completo dell’Esperto)

I segnali molecolari sono alla base del differenziamento cellulare. I fattori di trascrizioni, di crescita, i microRNA, le citochine, ma anche eventi fisici e chimici, quali variazioni di pH, concentrazione di ossigeno, NO e danni tissutali influenzano il differenziamento delle cellule staminali adulte. Il concetto di nicchia è complesso ed include oltre alle molecole di segnale anche altri tipi cellulari (fibroblasti, cellule endoteliali, mesenchimali, etc). Alcuni ricercatori hanno recentemente pubblicato che abbassando il pH a fibroblasti fetali si induce il loro de-differenziamento in cellule staminali pluripotenti. Quindi il controllo in molti casi è bidirezionale. Anche l’epigenetica (l’insieme dei processi biologici che influenzano il fenotipo senza alterare il genotipo) è molto importante per il differenziamento cellulare. Ad esempio la metilazione di un promotore genico può inibirne l’espressione e causare quindi cambiamenti cellulari importanti. Nel corpo umano esistono staminali sempre attive, come nel sangue (derivate dal midollo osseo) e nella pelle (situate nello strato basale dell’epidermide). In questi tessuti il turnover è molto veloce e quindi le cellule staminali si dividono continuamente generando altre staminali e progenitori che differenzieranno in cellule somatiche. Un esempio invece di tessuto con grandi capacità rigenerative basato su cellule staminali quiescenti (che non si dividono) è il muscolo scheletrico. Le staminali del muscolo sono le cellule satelliti che riposano nella loro nicchia di staminalità, situata tra la lamina basale e la membrana plasmatica della fibra muscolare. Quando la fibra si danneggia, ad esempio durante intensa attività fisica, le cellule satelliti a contatto con l’ambiente extracellulare si svegliano e iniziano a dividersi e grazie all’attivazione di geni trascrizionali regolatori (Pax3 Pax7) che agiscono su altri geni a cascata iniziano il processo differenziativo. Alla fine ogni satellite genera centinaia di altre cellule che fonderanno tra loro per generare una nuova fibra muscolare. Durante il processo differenziativo alcune delle satelliti Pax3/Pax7 positive rientreranno nella nicchia in uno stato quiescente, pronte a partecipare ad un nuovo evento di rigenerazione tissutale. Un esempio di molecola capace di attivare le satellite e svegliarle dal loro stato quiescente è l’HGF, hepatocyte growth factor (fattore di crescita degli epatociti) un potente fattore di crescita capace di far proliferare diversi ti pi cellulari. Probabilmente il danno muscolare che porta a contatto le satelliti con l’ambiente extracellulare espone le satelliti all’HGF presente negli interstizi cellulari innescando gli eventi descritti in precedenza. Questo avviene perché le satelliti esprimono il recettore di HGF chiamato cMet che una volta legato attiva i processi proliferativi. E’ noto che molti tumori metastatici (capaci di migrare) esprimono il recettore cMet. Fortunatamente le satelliti sanno poi spegnere il segnale innescato da HGF attivando fattori trascrizionali quali Pax3, Pax7, MyoD e Myogenin che innescano la produzione delle proteine contrattili muscolari, incluse la miosina e l’actina. Oltre HGF e cMet esistono altre vie di segnale che inducono la migrazione delle cellule staminali. Il più importante è senz’altro rappresentato da SDF1 (stromal cell-derived factor 1, fattore 1 derivato dalle cellule stromali) e il suo recettore CXCR-4 (chemokine receptor type 4, recettore 4 chemochinico). In questo caso in alcune nicchie differenziative alcune cellule producono SDF1 per attrarre cellule staminali che esprimono CXCR-4. Purtroppo, come nel caso di cMet/HGF, anche le cellule tumorali (cancer stem cells?) sfruttano queste vie di segnale per muoversi in queste autostrade cellulari.

Risposta di:
ANTONIO UCCELLI
Esperto per l’ematopoiesi. Componente del Centro per la Sclerosi Multipla dell’Università di Genova diretto dal Prof. Gianluigi Mancardi dove svolge attività assistenziale e di ricerca. E’ il responsabile scientifico della Unità di Neuroimmunologia presso la stessa sede.
(vedi profilo completo dell’Esperto)

Una nicchia consiste in un microambiente a livello di un tessuto locale, capace di mantenere, proteggere e indirizzare una o piu’ cellule staminali ed e’ importante notare come vi siano evidenze che il microambiente caratteristico delle nicchie sia un fenomeno localizzato e non una proprieta’ generalizzata del tessuto in questione. Attualmente sono state identificate diverse nicchie che variano per dimensioni e complessita’. Per fare solo uno esempio le nicchie delle Cellule Staminali Follicolari(FSC) contengono un solo tipo di cellula stiaminale mentre, le nicchie germinali, ne contengono due tipi diversi come diverse saranno le vie per la trasduzione del segnale. Vi sono inoltre evidenze che alcune SC possono sopravvivere come singole cellule nel contesto di nicchie dristribuite a livello di tutti i tessuti. In altri casi, troviamo raggruppamenti di cellule staminali in strutture specializzate all’interno di tessuti come nel bulbo del follicolo pilifero o nell’ area subventricolare dell’encefalo. Le nicchie sono in grado di mantenere le cellule staminali residenti indifferenziate grazie a un sistema di signaling intercellulare a breve raggio. Segnali locali limitano il numero totale di cellule che possono essere contenute e assicurano che una delle due cellule figlie derivanti dalla divisione della cellula progenitrice esca dalla nicchia e vada incontro a differenziazione. Esempi di questi segnali sono JAK/STAT, Notch e Iag-2 . Tuttavia risulta difficile identificare come e da chi questi fattori vengano prodotti. Per esempio, il sistema di segnale Hedgehog e’ richiesto per mantenere le cellule staminali nervose nella zona subventricolare ma non siamo in grado di dire con precision se questo venga prodotto da componenti specializzati della nicchia o se si trovi in maniera piu’ diffusa a livello della zona subventricolare. In aggiunta a un sistema di segnalazione “principale” si aggiungono poi diversi stimoli accessory il cui ruolo non e’ ancora del tutto compreso. Una caratteristica comune quindi alle cellule staminali e’ che la loro divisione sia solitamente asimmetrica: una cellula figlia rimane nella nicchia, l’altra differenziera’. Due meccanismi sono meglio noti per spiegare questa asimmetria: “daughter derepression” e “daughter induction”. Nel primo caso la differenziazione e’ guidata da un segnale locale generato dalle vicine cellule stromali, nel secondo e’ richiesto l’intervento di segnali intercellulari, per esempio cellule staminali intestinali di Drosophila si dividono asimettricamente in modo che solo una delle cellule figlie riceva Notch indirizzandola quindi a restare all’interno della nicchia. Non e’ ancora del tutto chiaro se anche le cellule di mammiferi utilizzino questo sistema per automantenersi. Un’altro meccanismo in grado di indurre la differenziazione delle SC oltre a quelli bioumorali e di adesione e’ poi quello meccanico. Gli stimoli meccanici sono il risultato di forze agenti sulla cellula che possono essere distinte in tensive o compressive. La risposta biologica a questi stimoli esogeni sara’ influenzata non solo dalla forza iniziale ma anche dalle conseguenti alterazioni che avverranno nella cellula. Le cellule sono in grado di trasudrre stimoli meccanici in output biochimici (mechanochemical signaling). Alcuni dei meccanismi attivati sono il rilascio di fattori di crescita autocrini, attivazione di kinasi sensibili a stimoli meccanici come Src e l’attivazione di secondi messageri. Questi processi possono attivamente regolare e lavorare in sinergia con i classici meccanismi biochimici di trasduzione del segnale che controllano la differenziazione delle cellule staminali.